Nel 1244 fuggì a Lione, dove tenne la corte papale fino al 1251, quando si trasferì a Perugia. Presa la tutela di Corradino di Svevia, divenne sovrano dell'Italia meridionale e, anche se per breve tempo, lo Stato della Chiesa andò dalla Toscana alla Sicilia. Nel 1252, con la bolla
Ad extirpanda, giustificò l'uso della tortura da parte dell'Inquisizione. La notizia della sconfitta dell'esercito pontificio per mano di Manfredi lo raggiunse a Napoli, facendolo morire di crepacuore. Fu sepolto nella chiesa di S. Restituta e in seguito la sua salma fu traslata nella cattedrale di S. Germano.